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NSCLC免疫治疗的个体化精准治疗策略
整理：Cassie
肺癌作为全球高发高致死性恶性，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超85%。随着免疫治疗时代的到来，NSCLC 患者生存持续改善。从PD-L1表达检测到EGFR/ALK等驱动基因分型，在“精准医学”理念的指导下，如何平衡疗效与毒性、单药与联合、短期缓解与长期生存，成为临床实践中面临的关键问题。
“医学界”特邀耶鲁大学中心、国际著名肺癌专家Roy S. Herbst教授，深入解析NSCLC免疫治疗的临床决策要点与未来发展方向。
Q1：您长期专注于肺癌免疫治疗研究，您认为目前免疫治疗在不同分期、不同组织学类型肺癌中的最佳应用策略是什么？从您的经验看，免疫治疗面临的最大阻碍，如免疫逃逸、免疫相关不良事件（irAE）等，未来该如何突破？
Dr.Roy S. Herbst：
虽然部分患者已实现长期缓解甚至临床治愈，但目前仅约10%-15%的患者可达到这一获益水平。深入理解为何部分患者对免疫治疗应答良好，而另一些则效果有限，是推动疗效突破的关键。
在晚期NSCLC一线治疗中，目前临床主要采用三种方案：其一为免疫检查点抑制剂单药治疗；其二为免疫联合化疗；其三为双免疫联合方案，如PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂，例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。
其中，KEYNOTE-189研究所确立的“卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗”方案，因在不同PD-L1表达亚组中均展现出稳定疗效，现已成为广泛适用的标准方案。对于PD-L1低表达或阴性患者，POSEIDON研究显示添加CTLA-4抑制剂可能带来一定获益，但同时需要考虑安全性因素，因此我通常仅在特殊病例中使用此类组合。
从组织学角度看，鳞状细胞癌对免疫治疗的反应性略低，尚需更多临床研究探讨新的联合策略。
irAE方面虽然发生率相对较低（约3%-5%为3-4级毒性），但仍需高度重视管理策略。常见措施包括暂停治疗和使用如TNF-α抑制剂等免疫调节药物。
未来的关键在于生物标志物的精准识别。除PD-L1外，肿瘤免疫微环境（如TILs浸润程度）、MHC-I分子的表达状态等均可能影响应答机制。我们需要整合更多分子和免疫参数，以实现更精准的患者筛选和治疗匹配。
Q2：围手术期免疫治疗正在逐步重塑早期NSCLC的治疗模式。基于您在此领域的研究与临床经验，您认为如何为不同风险分层的患者制定精准的围手术期策略？如何权衡手术时机、治疗顺序与长期生存获益？
Dr.Roy S. Herbst：
在以手术切除为核心的治疗场景中，制定治疗策略需依赖多学科协作。我们通常通过多学科肿瘤委员会（Tumor Board）将病例提交至外科、肿瘤内科、呼吸科、放疗科等多专业团队讨论。在制定治疗计划前，会为患者进行全基因组测序，以识别EGFR、ALK等可靶向突变，并同步检测PD-L1表达水平。
对于驱动基因阳性患者（如EGFR突变）不建议选择免疫治疗，应优先选择手术切除；而驱动基因阴性患者，尤其是吸烟史明确者，则是免疫联合化疗的新辅助治疗理想人群，治疗方案可选用KEYNOTE-671（帕博利珠单抗联合化疗新辅助）或CheckMate-816（纳武利尤单抗联合化疗）等研究方案，需注意，接受新辅助治疗的患者需评估9-11周治疗窗对手术时机的影响。此外，免疫治疗禁忌症如自身免疫性疾病也需充分排查。
术后患者常见三种情况：病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）或疾病进展。若出现进展，需及时更换治疗策略；若达到pCR，部分患者可考虑停止辅助治疗；若为MPR且患者耐受性良好，则可适当延长治疗周期。
但目前术后免疫治疗的临床证据仍有限。例如，帕博利珠单抗虽有阳性数据但缺乏生物标志物指导[1]，度伐利尤单抗与阿替利珠单抗的辅助治疗随访显示生存获益亦不显著[2-3]。因此，亟需更高质量的循证医学证据，以明确辅助治疗的精准分层标准。
基于现有证据，pCR患者可考虑终止辅助治疗，而MPR且耐受性良好者可谨慎延长治疗疗程。目前全球范围内正在筹划相关随机对照试验，以明确辅助治疗的必要性。整体而言，分子分型指导下的围手术期策略与术后病理分层管理，正推动肺癌治疗向精准化迈进，而免疫治疗的突破仍是改善预后的核心驱动力。
Q3：在晚期NSCLC的一线治疗中，PD-1抑制剂是否应单药使用，还是与化疗联用？如何根据PD-L1表达水平及患者个体情况做出治疗决策？
Dr.Roy S. Herbst：
这一直是争议较大的议题。根据KEYNOTE系列研究结果，PD-L1表达≥50%的患者 [4 - 5 ] 使用PD-1单药治疗，五年总生存 （ OS ） 率可达30%-35%。但对于PD-L1表达低或阴性 [6 ] 的患者，单药疗效有限，更适合采用免疫联合化疗。
在我的临床实践中，我倾向于避免在PD-L1高表达人群中使用化疗，以减少毒性负担。但需注意PD-L1表达存在检测异质性，而化疗本身可诱导新抗原形成，从而激发免疫反应。
当前存在三种治疗选择路径：
1.起始即使用免疫+化疗联合方案；
2.初始使用免疫单药，待进展时再补充化疗；
3.根据PD-L1表达与患者特征个体化制定方案。
我们在美国进行的INSIGNIA研究，正是验证第二种策略的可行性。研究设置为：一组接受单药免疫治疗，若进展则加化疗；另一组则从一开始给予免疫联合化疗。该研究有望为临床实践提供循证依据。
总体而言，我认为最终的治疗决策应由医生与患者共同讨论，并根据PD-L1表达、肿瘤负荷、预期缓解速度等因素综合评估。如果患者病情进展迅速或肿瘤负荷较高，起始联合治疗更为合理。
参考文献：
[1] Kersti Oselin, et al. Pembrolizumab vs placebo for early-stage non‒small-cell lung cancer after resection and adjuvant therapy: Subgroup analysis of patients who received adjuvant chemotherapy in the phase 3 PEARLS/KEYNOTE-091 study. JCO 41, 8520-8520(2023).
[2] Westeel V, et al. Sites of relapse and subsequent therapy in the BR.31 phase III study of durvalumab vs placebo in resected stage IB-IIIA NSCLC. 2025 ELCC, LBA3.
[3] Heather A. Wakelee, et al. IMpower010: Final disease-free survival (DFS) and second overall survival (OS) interim results after ≥5 years of follow up of a phase III study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). JCO 42, LBA8035-LBA8035(2024).
[4] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019;37(7):537-546.
[5] Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10183):1819-1830.
[6] Novello S, Kowalski DM, Luft A, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. J Clin Oncol. 2023;41(11):1999-2006.
专家简介
Roy S. Herbst
美国耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学教授
兼耶鲁大学癌症中心胸部肿瘤研究主任
Roy S. Herbst教授是国际公认的肺癌研究权威专家，专注于肺癌的靶向治疗、免疫治疗及转化医学研究。作为耶鲁大学癌症中心胸部肿瘤研究负责人，他领导团队在EGFR、ALK等驱动基因突变治疗策略、免疫检查点抑制剂耐药机制以及创新临床试验设计等领域取得重大突破，致力于推动个体化精准医疗在肺癌治疗中的应用。
Roy S. Herbst教授现任国际肺癌研究协会（IASLC）科学委员会委员，并担任美国癌症研究协会（AACR）前任主席。同时，他作为美国国家癌症研究所（NCI）肺癌指导委员会的核心成员，参与制定NCCN肺癌诊疗指南，其学术影响力对全球肺癌治疗标准的革新产生深远影响。
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责任编辑：Sheep
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